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标题: Cell、Nature连发:“双抗原”CAR-T系统,精准识别肿瘤!
武冠良
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发表于 2017-7-2 06:04
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Cell、Nature连发:“双抗原”CAR-T系统,精准识别肿瘤!
Cell、Nature连发:“双抗原”CAR-T系统,精准识别肿瘤!
<p align='center'></p><p style='text-align: center;'></p><p>借助嵌合抗原受体(CARs)或T细胞受体(TCRs)
白果的功效与作用
,T细胞能够定向杀死癌细胞
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。然而,因肿瘤特异性单一抗原较为罕见,这一疗法的发展受到了一定的制约。此外,目标抗原在其它组织中也存在时还会引发危及生命的不良反应。</p><p style='text-align: center;'></p><p>提高治疗用T细胞ON-target活性的一种有效方法是改造它们使其需要识别组合抗原
养生
。2月11日
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,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,科学家们工程改造了一种需要组合激活的T细胞回路(circuit)。</p><p style='text-align: center;'></p><p>在这一回路中
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,对应其中一个抗原的一种合成Notch受体能够诱导对应第二个抗原的CAR表达。这种双受体AND-gate T细胞(dual-receptor AND-gate T cells)只有在肿瘤细胞同时表达两种抗原的情况下才会被激活。体内实验中,这些T细胞展现出了精准的识别与治疗,能够区分出只拥有单个抗原的非目标肿瘤,且有效清除携带组合抗原的肿瘤。</p><p>2月19日,基于《细胞》上的这项研究成果
顺产后恶露多久干净
,Nature Reviews Cancer杂志发布的一篇题为“Two antigens are better than one”的文章指出,提高工程T细胞特异性的一个解决途径是设计一种独立于CAR 和TCR通路之外的新受体。</p><p>2月11日,发布在《细胞》杂志上的一项研究中
支气管的偏方秘方
,Leonardo Morsut和Kole T. Roybal等人首次设计了一种基于Notch的组装式受体(即SynNotch受体)。随后Roybal等人利用这一平台设计了一个特别的系统。在这一系统中,肿瘤上的一个抗原能够激活T细胞中的SynNotch,从而激活识别肿瘤上第二种抗原的CAR的转录,最终激活T细胞。</p><p>研究人员利用Jurkat T细胞设计了一个概念验证试验,经改造的T细胞具有可识别CD19抗原且包含四环素- 反式激活因子(tTa)域的SynNotch受体。tTa域会激活四环素效应元件驱动的CAR(对应抗原为mesothelin)的转录。体外培养中,这些Jurkat细胞只会被同时表达了CD19和mesothelin的肿瘤细胞激活。</p><p>随后,研究人员在primary human CD4+ or CD8+ T细胞中设计了相似的系统。在这些细胞中,他们发现包括Gal4 VP64转录激活域的SynNotch受体具有较低的基本转录活性,这一特性在第一抗原不存在时可帮助防止CAR的表达。</p><p>这些表达SynNotch–Gal4 VP64的T细胞在癌细胞上对应的“约束条件”是绿色荧光蛋白(GFP)和CD19。体外试验中
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,只有同时表达GFP 和CD19的K562白血病细胞可激活这些primary T细胞。这两个不同的SynNotch–CAR系统展示出了相似的实验结果。</p><p>最终
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,经工程改造后拥有GFP SynNotch和CD19 CAR的primary 人类T细胞在体内试验中也获得了喜人的结果。免疫功能不全的小鼠被注射了CD19+ Daudi B cell lymphoblastoid细胞,这些细胞均为GFP+。肿瘤形成后,向小鼠注入工程T细胞。结果显示,只有在GFP+肿瘤中,T细胞才表达CD19 CAR
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。</p><p align='center'></p>
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